做为高等真核生物的遗传物质，染色质既包含了遗传信息，又承载了表观遗传信息。它的功能与几乎所有生命活动和生物学过程息息相关。一直以来，染色质功能的调控都是生命科学研究的焦点和热点。尽管已有研究显示，染色质环境与遗传物质复制之间存在联系，但调节机制尚不清楚。已知人类基因组总长约2米，约有30亿个碱基对，基因组的完整复制是细胞增殖和分裂的前提，更是生命存续的基础。基因组复制的起始过程包含了原点的认证（licensing）和激活（activation）两个步骤，分别以 DNA 解旋酶 MCM 复合物在染色质上招募和激活为标志。尽管在每次复制过程中，细胞都会认证大量的复制原点，但其中只有一小部分会被激活进行复制。迄今，“高等真核细胞如何选择和确定复制原点？”以及“已认证的复制原点是如何被选择性激活的？”这些关键问题仍然缺少完整的答案。

我院魏民、冯云鹏课题组长期关注蛋白质翻译后修饰的新功能和调节机制。近日，该课题组在染色质和细胞代谢调控领域取得新进展。课题研究发现，组蛋白 H4S47 的 O-GlcNAc 修饰可以帮助蛋白激酶 DDK 结合到染色质上，通过促进 DNA 解旋酶 MCM 复合物的磷酸化支持复制原点的激活（图1），鉴定了具有“营养感受器”之称的 O-GlcNAc 修饰在 DNA 复制中的新功能，揭示了真核细胞DNA 复制的新机制，建立了DNA 复制与营养环境之间一种重要联系，为深刻理解细胞如何在动态变化的环境下保证遗传物质的正确继承和传递提供了崭新的视角。相关研究成果以“H4S47 O-GlcNAcylation regulates the activation of mammalian replication origins”（组蛋白 H4S47 的O-GlcNAc 修饰调控复制原点的激活）为题，以长文形式发表于 NATURE 的核心子刊之一 《Nature Structural & Molecular Biology（自然-结构和分子生物学）》。我院博士生邹莹莹、裴嘉瑶和深圳湾实验室龙海珍研究员为该论文的共同第一作者，冯云鹏教授为该论文的通讯作者。

图1模型 O-GlcNAc修饰在组蛋白H4S47上的建立，促进了关键激酶DDK在染色质上的招募和结合，并进一步通过催化解旋酶MCM的磷酸化，支持复制原点的激话。pre-RC，复制前体复合物。

课题组依托“分子表观遗传学教育部重点实验室”，长期致力于蛋白质翻译后修饰的代谢调节功能研究，前期工作系统揭示了蛋白质的糖基化 、乙酰化、泛素化修饰，通过调节关键代谢酶PKM2、CPT1、ACLY的功能，影响细胞的功能和命运。相关标志性成果相继发表在《Proc Natl Acad Sci USA》、《Cell Reports》、《eLife》上，极大提升了我院在表观遗传和细胞代谢领域的学术影响力，积极促进了生物学学科的建设和发展。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41594-023-00998-6